Kurz & knapp: Testosteron wirkt auf nahezu jede Zelllinie des Immunsystems – überwiegend dämpfend. Das erklärt, warum Frauen häufiger an Autoimmunerkrankungen leiden und warum Männer mit niedrigem Androgenspiegel schwerere Verläufe zeigen. Aus dieser Beobachtung folgt eine unbequeme Frage: Wenn Androgene das Immunsystem bremsen, könnten sie dann die Tumorüberwachung schwächen? Die Überlegung ist theoretisch begründet – aus Tiermodellen. In klinischen Studien am Menschen hat sich unter Testosterontherapie bislang kein erhöhtes Krebsrisiko gezeigt. Warum diese Unterscheidung entscheidend ist.
Fachlicher Beitrag von Christoph Regalbuto | Kooperationsarzt von Adon Health
Testosteron ist nicht nur maßgeblich an der Entwicklung von Geschlechtsorganen und Geschlechtsmerkmalen beteiligt. Es hat zudem Einfluss auf die Aktivität und Entwicklung von Immunzellen. Systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis und multiple Sklerose zeigen eine geschlechtsspezifische Prävalenz – ein Hinweis, der seit Jahrzehnten bekannt ist und dessen Mechanismus erst allmählich verstanden wird.
Dieser Beitrag geht diesem Mechanismus nach und endet bei einer Frage, die sich aus ihm zwangsläufig ergibt: Wenn Androgene das Immunsystem dämpfen – was bedeutet das für die Abwehr von Tumorzellen?
Wie Testosteron im Immunsystem wirkt
Vermittelt wird die Wirkung von Androgenen über den Androgenrezeptor. Nach Bindung des Liganden vollzieht dieser mehrere Schritte, um in den Zellkern zu gelangen. Dort bindet der Rezeptor-Ligand-Komplex an sogenannte Androgen Response Elements und reguliert die Transkription bestimmter Zielgene. Daneben existiert ein nicht-klassischer Signalweg, bei dem sich der Androgenrezeptor eines DNA-bindungsunabhängigen Mechanismus bedient – teilweise sogar unabhängig von Liganden.
Bemerkenswert ist die Breite der Zellen, die Androgenrezeptoren exprimieren: hämatopoetische Stammzellen, myeloische und lymphatische Vorläuferzellen, Megakaryozyten, Thrombozyten, Monozyten, Makrophagen, Myelozyten, Metamyelozyten, Neutrophile, gereifte Mastzellen, T-Zellen (CD4+ und CD8+), B-Zell-Vorläufer, Thymusepithelzellen und Knochenmarkstromazellen (Gubbels Bupp & Jorgensen, 2018).
Diese Liste erklärt nebenbei einige der eingangs genannten Assoziationen – etwa die Effekte auf Anämie und Knochenstoffwechsel.
Neutrophile Granulozyten
Neutrophile werden durch Androgene in Entwicklung und Funktion beeinflusst. Bei Androgenrezeptor-Knockout-Mäusen und Mäusen mit Androgeninsensitivität beobachtete man eine Neutropenie (Chuang et al., 2009). Dies bestätigte sich ebenfalls bei Männern unter Androgenentzugstherapie und bei Mäusen nach Orchiektomie.
Umgekehrt sah man unter der Gabe von Stanozolol bei weiblichen Mäusen eine erhöhte Zahl an Vorläuferzellen und eine beschleunigte Reifung von Neutrophilen. Auch beim Menschen findet sich ein Korrelat: Bei jungen Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom lässt sich – am ehesten durch die erhöhte Androgenkonzentration – eine Neutrophilie beobachten, die nach Gabe des Antiandrogens Flutamid zurückgeht (Ibáñez et al., 2005).
Zunehmend zeigt sich, dass Androgene auch die Funktion bereits gereifter Neutrophiler beeinflussen. Testosteron unterdrückt sowohl die antimikrobielle Aktivität als auch die Produktion pro-inflammatorischer Zytokine. Gleichzeitig stimuliert es die Produktion des antiinflammatorischen Zytokins IL-10 (Malkin et al., 2004).
Zusammenfassend lässt sich also eine antiinflammatorische und in Teilen sogar immunsuppressive Wirkung interpretieren.
B-Zellen, Antikörper und Thymus
Es ist bekannt, dass Frauen im Schnitt mehr Antikörper als Reaktion auf Infektionen und Impfungen produzieren. Mehrere Untersuchungen zeigten eine Korrelation zwischen einem niedrigen Testosteronspiegel und einer erhöhten Anzahl antikörperproduzierender B-Zellen. Umgekehrt korrelieren höhere Testosteronspiegel bei Männern mit einer geringeren Antikörperantwort auf Impfungen (Klein & Flanagan, 2016; Furman et al., 2014).
Mechanistisch wird sowohl die Differenzierung lymphoider Vorläuferzellen zu Prä-B-Zellen als auch die weitere Differenzierung der B-Zell-Reihe über androgenrezeptorvermittelte Signale gehemmt (Olsen et al., 2001).
Auch die Größe lymphatischer Organe wird beeinflusst. In Tiermodellen ist der Thymus bei Androgenmangel oder -insensitivität vergrößert, und die Gabe von DHT-Derivaten führte zu einer Verkleinerung auf Normalmaß. Beim Menschen gibt es ein Korrelat: Unter Androgenblockade wurde eine Regeneration des Thymus beobachtet (Sutherland et al., 2005).
In der Peripherie sorgen Androgene für eine Begrenzung der T-Zell-Zahl. Bei kastrierten Mäusen wurden vergrößerte periphere lymphatische Organe mit mehr Lymphozyten beobachtet, und Androgene zeigten eine supprimierende Wirkung auf das inflammatorische Potenzial peripherer lymphatischer Zellen.
Ein Hinweis darauf, dass diese Zusammenhänge auch klinisch relevant sind, liefert das Klinefelter-Syndrom: Betroffene weisen neben dem XXY-Karyotyp reduzierte Androgenspiegel auf – und ein erhöhtes Risiko für Autoimmunerkrankungen (Seminog et al., 2015).
Wundheilung
Auch in der Wundheilung spielen Androgene eine Rolle, und zwar in beide Richtungen. In Studien lief die Wundheilung bei Androgenmangel schneller ab (Ashcroft & Mills, 2002). Die Gabe von Dihydrotestosteron verbesserte hingegen die Qualität der Wunde durch eine erhöhte Kollagenmenge (Gonçalves et al., 2016).
Rheumatoide Arthritis: das klinische Anschauungsbeispiel
Die rheumatoide Arthritis, charakteristisch für Entzündungen der Synovia und des Knorpels sowie für Knochenabbau, trifft Frauen etwa zwei- bis viermal häufiger als Männer. Nicht nur die Prävalenz ist bei Frauen höher – oft sind auch Progress und Krankheitsaktivität stärker ausgeprägt, was sich in Krankheitsaktivitätsscores, Schmerzen und Remissionsraten zeigt.
Verantwortlich gemacht werden einerseits der Östradiolspiegel, andererseits ein niedriger Androgenspiegel. Männer mit RA zeigten geringere Androgenspiegel im Vergleich zu gesunden Männern, und die Inzidenz steigt parallel zum sinkenden Androgenspiegel beim alternden Mann. Insbesondere Männer mit einem starken Abfall der Androgene erleiden eine aggressivere Form der Erkrankung.
Ein aufschlussreicher Befund stammt aus Risikopopulationen: Sowohl Patienten mit Klinefelter-Syndrom als auch Prostatakarzinompatienten unter Androgenentzug – beide mit reduziertem Androgenspiegel – zeigen ein erhöhtes Risiko, an einer RA zu erkranken (Pope et al., 2002).
Die Reduktion des Androgenspiegels lässt sich durch den Anstieg pro-inflammatorischer Zytokine wie IL-6 erklären, die für ihre supprimierende Wirkung auf die Androgensekretion bekannt sind. Unterstützt wird dies durch die inverse Korrelation zwischen freiem Testosteron, Entzündungsmarkern und Krankheitsaktivität – sowie durch den Wiederanstieg des freien Testosterons nach erfolgreicher Therapie der Grunderkrankung (Tengstrand et al., 2009).
Bei Frauen sind die Ergebnisse weniger eindeutig. Einige Studien zeigten unter Androgenen sogar eine höhere Krankheitsaktivität, und Frauen mit erhöhtem Androgenspiegel und geringerer CAG-Wiederholungszahl im Androgenrezeptor wiesen eine aggressivere Form mit früherem Krankheitsbeginn auf – wobei die Anfälligkeit selbst davon unberührt blieb.
Multiple Sklerose
Auch bei bestimmten Formen der multiplen Sklerose konnte Testosteron durch positive Effekte auffallen. MS-Patienten zeigen eine chronische Entzündung, die unter anderem über Zytokine wie IFN-γ und IL-17 sowie über Autoantikörper gegen zerebrale Antigene vermittelt wird. Bei der schubförmig-remittierenden Verlaufsform ist eine erhöhte Prävalenz bei Frauen zu beobachten.
Mehrere Studien fanden verringerte Androgenspiegel bei MS-Betroffenen beider Geschlechter im Vergleich zu gesunden Kontrollgruppen; niedriges Testosteron war bei Männern mit stärkerer Behinderung assoziiert (Bove et al., 2014). In einer kleinen Untersuchung konnte eine Testosterontherapie die kognitive Funktion verbessern und die zerebrale Atrophie verlangsamen, was auf eine neuroprotektive Funktion hindeutet (Kurth et al., 2014).
In Tiermodellen konnte eine durch Kastration künstlich erhöhte Krankheitsanfälligkeit durch die Gabe von exogenem Testosteron oder DHT wieder ausgeglichen werden.
Beim systemischen Lupus erythematodes ist die Datenlage dünner. Große Humanstudien fehlen weitgehend. In Tiermodellen ließ sich der Krankheitsverlauf unter Androgengabe verbessern; zudem zeigte sich unter DHT eine reduzierte Mortalität sowie eine Hemmung des Klassenwechsels von IgM zum pathogeneren IgG.
Die unbequeme Kehrseite: Immunsuppression und Tumorüberwachung
Hier kommen wir zu dem Punkt, der intellektuell am interessantesten und praktisch am heikelsten ist.
Es handelt sich um einen feinen Balanceakt: Das Immunsystem muss körpereigene Zellen für die Elimination erkennen oder sie belassen. Zu viel in die eine Richtung verursacht eine Autoimmunerkrankung – zu viel in die andere Richtung könnte das Risiko für Krebs begünstigen.
Da Frauen ein höheres Risiko für Autoimmunerkrankungen aufweisen, ließe sich theoretisch eine höhere Krebsprävalenz bei Männern erwarten. Tatsächlich ist die Inzidenz vieler nicht geschlechtsspezifischer Tumoren bei Männern höher. Allerdings ist diese Beobachtung durch Rauchverhalten, Alkoholkonsum, berufliche Expositionen und ein unterschiedliches Vorsorgeverhalten so stark konfundiert, dass sie als Beleg für einen hormonellen Mechanismus nicht taugt.
In Tiermodellen ist die Beobachtung dagegen konsistent: Durch Kastration männlicher Mäuse ließ sich ein reduziertes Tumorrisiko provozieren, ebenso ein reduziertes Tumorwachstum bei zuvor injizierten Tumorzellen. Durch Testosteronapplikation konnten diese Effekte zumindest teilweise rückgängig gemacht werden. In einem Modell des Schilddrüsenkarzinoms führte die Kastration zu einer gesteigerten Aktivierung von Tumorsuppressorgenen; über eine erhöhte CCL5-Chemokinexpression kam es zu vermehrter Infiltration durch Makrophagen und zytotoxische CD8+-T-Zellen und damit zu reduziertem Tumorwachstum.
An dieser Stelle sind zwei Einordnungen zwingend.
Erstens: Die häufig zitierten Befunde zu hohen Testosteronspiegeln und erhöhtem Risiko für Ovarial- und Mammakarzinom stammen aus Untersuchungen an Frauen. Sie lassen sich nicht auf Männer übertragen, weil sich sowohl die Ausgangskonzentrationen als auch die Zielgewebe und die Aromatisierung zu Östrogenen grundlegend unterscheiden.
Zweitens – und das ist der entscheidende Punkt: Die Übertragbarkeit der Tiermodelle auf die klinische Situation ist nicht gegeben. Bei den beschriebenen Experimenten geht es um Kastration, also um das vollständige Ausschalten der Androgenproduktion, und um supraphysiologische Substitution in genetisch definierten Tumormodellen. Eine Testosteronersatztherapie beim hypogonadalen Mann bedeutet etwas völlig anderes: die Rückführung eines erniedrigten Werts in den Normbereich.
Und genau dazu liegen inzwischen belastbare klinische Daten vor. Eine Übersichtsarbeit im Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism wertete die prospektiv erhobenen Prostata-Sicherheitsdaten aus vier größeren randomisierten Studien aus – darunter die Testosterone Trials und die TRAVERSE-Studie. Ergebnis: Bei Männern mit Hypogonadismus, die zuvor sorgfältig auf ein erhöhtes Prostatakarzinomrisiko gescreent wurden, waren die Inzidenzen von hochgradigem oder jeglichem Prostatakarzinom, akutem Harnverhalt, chirurgischen Eingriffen bei benigner Prostatahyperplasie sowie Prostatabiopsien niedrig und unterschieden sich nicht zwischen Testosteron- und Placebogruppe. Testosteron verschlechterte auch die Symptome des unteren Harntrakts nicht. Lediglich der PSA-Wert stieg im ersten Behandlungsjahr unter Testosteron stärker an als unter Placebo (Bhasin & Thompson, 2024).
Die Autoren ziehen daraus eine praktische Konsequenz, der ich mich anschließe: Eine Basisbeurteilung des Prostatakarzinomrisikos vor Therapiebeginn und ein standardisierter Kontrollplan minimieren das Risiko unnötiger Biopsien und ermöglichen zugleich die Entdeckung hochgradiger Karzinome.
Was daraus folgt
Die androgenvermittelte Immunmodulation ist real und in ihrer Breite beeindruckend. Sie erklärt einen erheblichen Teil der Geschlechtsunterschiede bei Autoimmunerkrankungen und liefert eine plausible Begründung dafür, warum Männer mit niedrigem Androgenspiegel schwerere rheumatologische Verläufe zeigen.
Die daraus abgeleitete Sorge um eine geschwächte Tumorüberwachung ist theoretisch nachvollziehbar – aber sie ist eine Hypothese aus dem Tiermodell, keine klinische Beobachtung. Die vorliegenden randomisierten Studien am Menschen zeigen unter leitliniengerechter Testosterontherapie kein erhöhtes Prostatakarzinomrisiko.
Was daraus praktisch folgt, ist keine Zurückhaltung bei der Indikation, sondern Sorgfalt bei der Durchführung: Risikobeurteilung vor Beginn, standardisierte Kontrollen von PSA, Hämatokrit und Blutdruck im Verlauf, und eine ehrliche Aufklärung darüber, dass Restunsicherheiten bestehen. Weitere Untersuchungen zu den immunspezifischen Rollen von Androgenen sind notwendig.
Fazit
Testosteron dämpft das Immunsystem – über Neutrophile, B-Zellen, T-Zell-Reifung und Zytokinprofile. Das ist bei Autoimmunerkrankungen ein Vorteil und der Grund, warum niedrige Androgenspiegel mit schwereren Verläufen einhergehen.
Ob dieselbe Immunmodulation die Tumorabwehr schwächt, ist eine berechtigte Frage. Die Tiermodelle legen es nahe, die klinischen Daten beim Menschen bestätigen es bislang nicht. Diese Unterscheidung ist kein rhetorischer Kniff, sondern der Kern wissenschaftlicher Sorgfalt: Ein Mechanismus im Mausmodell ist eine Hypothese, keine Prognose für den Patienten.
